1900年的旧金山，一白人女子在唐人街被害，而嫌疑人正是一名华人男子，凶案引起社会震荡，民众纷纷要求取缔唐人街。中医秦福（刘昊然 饰）和华人阿鬼（王宝强 饰）卷入此案，他们与时间赛跑，在斗智斗勇之中，终于找到凶手。

1900年，在美国旧金山唐人街，华裔印第安猎人阿鬼（王宝强 饰）与留美青年秦福（刘昊然 饰）因一场凶杀案偶然结识，误打误撞组成“唐人街神探”组合。开启了一场笑闹探案之旅……