故事设定在第二季事件的152年后。银河帝国愈发衰颓，“基地”组织在星际间逐渐壮大，并与克里昂王朝形成微妙联盟。然而，自称“骡子”的军阀突然崛起，凭借强悍的军事实力与精神控制能力撕裂宇宙秩序，成为双方共同威胁。哈里·谢顿、盖尔·多尼克、克里昂君主及神秘科学家狄莫泽尔卷入致命博弈，多方势力在权力斗争、信仰冲突与生存危机中展开殊死较量。