江湖中人尊称为“盗帅”的楚留香以盗宝绝技闻名天下，他盗宝只为救贫扶弱，盗亦有道。楚留香潇洒倜傥、风度翩翩，是每个少女心中的梦中情人。温柔如水、聪明伶俐的苏蓉蓉一直伴其左右，更对楚留香痴心一片。楚留香在追查五大武林高手离奇被杀的真相期间，结识了敢爱敢恨的侠女沈慧珊，被其独特的气质所吸引。楚留香遭受到江湖各大势力莫名的围捕攻击，决定重现江湖，大开杀戒。

故事发生在明朝万历年间，德高望重受人敬仰的楚留香来到云来客栈，寻找天下第一美女鱼尺素，同在客栈的还有身为各门派帮主的左又铮、西门千，以及龟兹王爷扎木合等人。灾难忽然降临，客栈的一干人等均因为中了“天一神水”的毒而不治身亡。神水宫的宫南燕指认楚留香是幕后黑手。为了洗清身上的不白之冤，为鱼尺素报仇，楚留香开始调查事件的真相。