该片改编自莫言1986年发表的两部中篇小说《红高粱》和《高粱酒》。因为一匹骡子，“我奶奶”九儿（巩俐饰）的父母要她嫁给一位拥有一座酒坊的50岁麻风病人。九儿乘坐花轿出嫁时，在途中被一名强盗拦截。其中一名抬轿男子余占鳌（姜文饰）打退了强盗，九儿因而和他开始相互喜欢。3天后九儿回乡探望父母。抬轿男子突然从高粱田里冲出来，抢走了九儿。他们在高粱田野外交合。九儿回到酒坊的时候发现麻风病的丈夫死了，“我奶奶”撑起李家的烧酒作坊，不久余占鳌正式成为“我爷爷”，并独创酿制好酒十八红的方法。抗日战争期间，“我爷爷”和“我奶奶”连手谱写了一曲悲歌。

故事发生在20世纪30年代，乱象横生的山东高密，破落地主戴老三为生计所迫，将女儿九儿嫁给酿酒大户单家患有麻风病的儿子为妻。九儿未能与青梅竹马私奔，被土匪绑走，后被余占鳌营救。九儿走入绝望的婚姻，余占鳌摧毁婚事，带她寻找幸福。他们经营高粱酒坊，余占鳌成立武装力量与各方势力抗衡。随着日本侵华战争爆发，他们也走到了命运的关隘口。